130: כבר לקחת את הכדור שלך היום?

מה התרופה שהכי נרשמת בארה"ב?

נכון, תרופות אנטידכאוניות. על פי המרכז לפיקוח ומניעת מחלות בארה"ב, בשנה שבין 1999 לשנת 2000 נרשמו פי 3 מרשמים לתרופות אנטידכאוניות מאשר בשש השנים שבין 1988 ל-1994. בין 1995 ל 2002 עלה השימוש בהן ב 48%, ו SSRI הם קבוצת התרופות הכי נמכרת בארה"ב, וכנראה בארצות נוספות במערב. (כבר ב-2006 הוערך שווי השוק של התרופה פרוזאק בלבד במיליארד דולר).

בוויקיפדיה כתוב ככה:

" SSRI (ר"ת )Selective Serotonine Reuptake Inhibitor; בעברית: מעכבי ספיגת סרוטונין בררניים‏‏) הוא שם כולל למשפחת תרופות נוגדות דיכאון המבוססות על עיכוב ניצול מחדש של סרוטונין. המדובר בדור חדש של תרופות נוגדות דיכאון, אשר מגוון רב של תרופות מתבססות עליו. הידועות מבין תרופות אלו הן פלואוקסטין, הידועה בעיקר בשמה המסחרי פרוזאק ואסציטלופרם הידועה בעיקר בשמה המסחרי ציפרלקס. משפחת תרופות זו היא חלק מקבוצה גדולה יותר של חומרים המכונים SRI, הכוללת גם את הטריציקליים."

התרופות המוכרות בארץ מקבוצת ה SSRI הן: פרוזאק (פלואוקסטין), סלקסה (ציטאלופרם), לובוקס (פלובוקסמין), זולופט (סרטראלין), פקסיל (פארוקסטין ) ולקסאפרו (אסציטאלופרם).

הפסיכיאטרים, (ויסלחו מי מהם שחברים שלי) בהיותם החיילים של תעשיית התרופות, ששים לרשום לכל דיכפין תרופות אלה, ואכן אין אדם שלא יודע מה זה פרוזאק או ציפרלקס, שהפכו כמעט לפתרון סטנדרטי לבעיות נפש בעת החדשה.

אבל זה לא כל כך פשוט.

כבר ב 2008 פורסמה ב PLOS [Public Library of Science (Medicine)] עבודה שבדקה 47 ניסויים קליניים. בנושא יעילות תרופות אנטידכאוניות, המסקנה הייתה שיעילותן הקלינית לא שונה מיעילות פלסבו, ויש להבן רק יעילות סטיטיסטית (באותו מחקר הם מצאו גם שתרופות טריציקליות לא יעילות כלל לדכאון MAJOR.

ב-2006 פרסם פרופ' אמיר רז, חוקר מוח ממוצא ישראלי שיושב בארה"ב (מה יש לו לעשות כאן אחרי שגמר את הדוקטורט) מאמר מרתק.

Perspectives on the Efficacy of Antidepressants for Child and Adolescent Depression. PLoS Med 3(1): e9. doi:10.1371/journal.pmed.0030009; Published: December 20, 2005. Raz A (2006)

במאמרו זה הוא בעצם מזהיר מפני מתן תרופות אנטידכאוניות ממשפחת ה SSRI לנוער ומתבגרים, בשל שפע תופעות הלוואי, ואי ההוכחה שהן בכלל מועילות.

חלק מתופעות הלוואי לא קשורות לבעיה שבגללה הן ניתנו, כגון השפעתן על תפקוד טסיות הדם ועל תפקודי הקרישה, ושכיחות יתר של מקרי התאבדות ומחשבות אובדניות בכלל בקרב ילדים ומתבגרים הנוטלים אותן, בשנת 2004 הכריזה ה FDA (רשות המזון והתרופות האמריקאית) כי ל SSRI יש רמת בטיחות מספקת המצדיקה את השימוש שלה לנוכח יעילות קלה (שיפור של 2 נקודות בסולם המילטון למדידת דכאון לעומת פלסבו בטיפול בדכאון.

(למי שרוצה לבדוק את רמת הדכאון של עצמו, בבקשה:

http://healthnet.umassmed.edu/mhealth/HAMD.pdf).

פרופ' רז טוען במאמרו כי המשמעות הסטיטיסטית שעל פיה אישרו את השימוש ב SSRI היא חסרת משמעות, לעומת חשיבות קלינית. וכאן הוא נוגע בנושא מרכזי במדע וברפואה המודרניים: כיום, המדד היחיד לקביעת יעילות תרופה או טיפול הוא השוואתו לטיפול בפלסבו, מה שקרוי בשפה המקצועית placebo-controlled trial, לפחות בנוגע ל"מחלות איכות חיים" “, quality-of-life illnesses. שדכאון משתייך אליהן. מחקרים הראו שכאשר המשתתפים בניסוי יודעים שהם מקבלים תרופה אמיתית או פלסבו, הם מגיבים חזק יותר ועל כן תוצאות מחקרים אלה אינן משקפות את המציאות.

כוחות השוק

בארה"ב, ובעקבותיה בעולם כולו, ידוע כי חברות התרופות, מפעילות באופן קבוע לוביסטים המפעילים לחץ ותורמים נרחבות ל FDA, ומשפיעים במידה רבה ע על ההחלטות המתקבלות שם, לטובתן, הן כנראה מפעילות לחצים דומים על חברי קונגרס כאשר נדרשת התערבות שלהן בהחלטות הנוגעות לתרופות מסוימות.

לתעשייה השפעה רבה גם על העולם האקדמי ה"מדעי" [39] ולכך יש השפעה גוברת והולכת על הדיווחים המדעיים (תוצאות מחקרים) [ 41 40 ]. כבר הוכח שמימון מחקרים על ידי חברות תרופות מטה את תוצאות המחקר "לטובת" התוצאה המבוקשת [ 42], קרי, לטובת התרופה של הגוף המממן. כמו כן הוכח שב 96% מן המחקרים, הסקירות והמחקרים למערכת שהתפרסמו והיו בעד תרופה מסוימת בעתונות הרפואית המקצועית- היה קשר כלכלי בין המחבר/הכותב לבין החברה המייצרת את התרופה, כשתוצאות המחקר היו נייטרליות רק 60% היו קשורים, ואם היו ביקורתיות, רק.37% הראו קשר [43 44 ].

יתרה מכך, נמצא כי היות ומחקרים שליליים לא נלקחים בחשבון או לא מתפרסמים [45,46,47],, המסר המגיע לציבור הרחב הוא לרוב מעוות [48], תוך הדגשת יתרונות תרופה או טיפול, "ניבוי" "פריצות דרך" ויצירת ציפיות לא מבוססות, אמנם המטרה היא לרוב כלכלית, אבל גם אמביציה של חוקרים ורצון לקידום שלהם הם פקטורים במגמה זו.

מחקרים רבים נוספים שהראו אי יעילות או אף תוצאה שלילית של שימוש באנטידכאוניים, בעיקר SSRI נגנזו או שונו (ראו 50 עד 55 ). חשוב לציין עבודה שהראתה שנטילת SSRI העלתה את נסיונות ההתאבדות במתבגרים, אבל לא את אחוז ההצלחות בנסיונות אלה [ 86] יענו- הילדים שלכם אמנם יינסו יותר להתאבד, אבל אל דאגה, יש סיכוי שלא יצליחו באותה מידה כמו לפני שלקחו את התרופה.

ובכלל, יש רשימה של 75 תופעות לוואי של תרופות אנטידכאוניות, ובשביל מי שאין לו סבלנות- הנה רשימה חלקית:

• תת פעילות או פעילות יתר של בלוטת התריס.

• רפלאקס (זרימה הפוכה של חומצה) מהקיבה לוושט.

• מעי רגיז/רגיש, טחורים, גזים ונפיחות.

• אבני כליה ואבני מרה.

• זהומים פטרייתיים.

• דלקת מפרקים.

• תסמונת התעלה הקרפאלית.

• אימפטונציה.

• כאמור- מחשבות אובדניות (פי 2 מהרגיל).

• התנהגות אלימה.

• סוכרת של מבוגרים (מסוג 2, לא תלויה באינסולין) פי 2-3

• פגיעה במערכת החיסון.

• הפלות טבעיות (פי 2).

• עלייה ב-40% במומים מולדים כגון חיך שסוע (בנטילת SSRI במהלך ההריון).

• לידות מוקדמות ולידות פג (פי 2).

• פריכות יתר של העצמות, עם 30% יותר שברים בעמוד השדרה ו-20% ביתר סוגי השברים.

• נטיית יתר לארוע מוחי (45% יותר).

• לכל זה מצטרף מחקר שפורסם השנה ב- Journal of the American College of Cardiology, המצביע על כך שתרופות SSRI מעלות את הסיכון למחלות לב בגברים, על ידי כך שהן מעבות את דופן כלי הדם (למי שזקוק לפרטים אנטומיים- את ה intima media של העורק).

ASSOCIATION OF ANTIDEPRESSANT MEDICATIONS WITH CAROTID INTIMA MEDIA THICKNESS IN MIDDLE AGED VETERAN TWINS; J Am Coll Cardiol, 2011; 57:1588, doi:10.1016/S0735-1097(11)61588-X. Amit J. Shah, Emir Veledar, Lucy Shallenberger, Nancy V. Murrah, Farhan Jawed, Douglas Bremner, Jack Goldberg, and Viola Vaccarino

שזה מתחבר לפרסום מ-2009 ב NEJM על כך שיש להם פי 2 סיכויים למות מארוע לבבי.

ובכלל- לכך שלנשים הנוטלות תרופות אנטידכאוניות יש 32% יותר סיכוי למות.

אז מה אפשר לעשות במקום זה?

הנה כמה דברים לא כימיים שעוזרים ואין להם תופעות לוואי:

• לעשות מדיטציה.

• לעשות יוגה.

• לעסוק בפעילות גופנית (ספורט, כן, ספורט).

• לצאת אל שמש (כן, כן, ויטמין D האהוב כל כך).

• ללכת לדיקור סיני (אקופונקטורה).

• ליטול צמחי מרפא סיניים.

• צמח ההיפריקום (פרע מחורר, , Hypericum, St. John's Wort).

• זעפרן (Crocus sativus L.).

• לבנדר (Lavandula angustifolia).

• סוגים שונים של צמח המרווה (Salvia elegans, Salvia sclarea).

• בזיליקום הודי, המוכר בשמו Tulsi or holy basil (Ocimum tenuiflorum).

• לענת האבסינת (Wormwood, Artemisia absinthium) (אולי בגלל זה זה היה משקה כל כך פופולרי שעכשיו התירו בצרפת שוב את ייצורו).

• אומגה 3.

• חומצה פולית.

• ויטמין B12.

ביבליוגרפיה

1. Vitiello B, Swedo S (2004) Antidepressant medications in children. N Engl J Med 350: 1489–1491.

2. Wong IC, Besag FM, Santosh PJ, Murray ML (2004) Use of selective serotonin reuptake inhibitors in children and adolescents. Drug Saf 27: 991–1000.

3. Geller B, Reising D, Leonard HL, Riddle MA, Walsh BT (1999) Critical review of tricyclic antidepressant use in children and adolescents. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 38: 513–516.

4. Hazell P, O'Connell D, Heathcote D, Robertson J, Henry D (1995) Efficacy of tricyclic drugs in treating child and adolescent depression: A meta-analysis. BMJ 310: 897–901.

5. Emslie GJ, Walkup JT, Pliszka SR, Ernst M (1999) Nontricyclic antidepressants: Current trends in children and adolescents. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 38: 517–528.

6. Park RJ, Goodyer IM (2000) Clinical guidelines for depressive disorders in childhood and adolescence. Eur Child Adolesc Psychiatry 9: 147–161.

7. [Anonymous] (1998) Summary of the practice parameters for the assessment and treatment of children and adolescents with depressive disorders. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 37: 1234–1238.

8. United Kingdom Committee on Safety of Medicines Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (2003) Use of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) in children and adolescents with major depressive disorder (MDD): Only fluoxetine (Prozac) shown to have a favourable balance of risks and benefits for the treatment of MDD in the under 18s. London: United Kingdom Committee on Safety of Medicines, Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency. Available: http://www.focusproject.org.uk/pooled/articles/BF_NEWSART/view.asp?Q=BF_NEWSART_83376 . Accessed 9 November 2005.

9. National Institute for Health and Clinical Excellence (2005) Depression in children: Identification and management of depression in children and young people in primary, community and secondary care. London: National Institute for Health and Clinical Excellence. Available: http://www.nice.org.uk/pdf/Depn_child_2ndcons_Fullguideline.pdf . Accessed 9 November 2005.

10. US Food and Drug Administration (2004 October 15) FDA launches a multi-pronged strategy to strengthen safeguards for children treated with antidepressant medications. Rockville (Maryland): Food and Drug Administration News. Available: http://www.fda.gov/bbs/topics/news/2004/NEW01124.html . Accessed 9 November 2005.

11. Center for Drug Evaluation and Research USFDA (2004 March 22) Worsening depression and suicidality in patients being treated with antidepressant medications. Rockville (Maryland): Food and Drug Administration. Available: http://www.fda.gov/cder/drug/antidepressants/AntidepressanstPHA.htm . Accessed 9 November 2005.

12. Whittington CJ, Kendall T, Pilling S (2005) Are the SSRIs and atypical antidepressants safe and effective for children and adolescents? Curr Opin Psychiatry 18: 21–25.

13. Cheung A, Emslie GJ, Taryn ML (2004) Efficacy and safety of antidepressants in youth depression. J Can Acad Adolesc Psychiatry 13: 98–104.

14. Bauer S, Lambert MJ, Nielsen SL (2004) Clinical significance methods: A comparison of statistical techniques. J Pers Assess 82: 60–70.

15. Rutledge T, Loh C (2004) Effect sizes and statistical testing in the determination of clinical significance in behavioral medicine research. Ann Behav Med 27: 138–145.

16. Hojat M, Xu G (2004) A visitor's guide to effect sizes: Statistical significance versus practical (clinical) importance of research findings. Adv Health Sci Educ Theory Pract 9: 241–249.

17. Glaros AG (2004) Statistical and clinical significance: Alternative methods for understanding the importance of research findings. J Ir Dent Assoc 50: 128–131.

18. Roose SP, Sackeim HA (2002) Clinical trials in late-life depression: Revisited. Am J Geriatr Psychiatry 10: 503–505.

19. Bhardwaj SS, Camacho F, Derrow A, Fleischer AB, Feldman SR (2004) Statistical significance and clinical relevance: The importance of power in clinical trials in dermatology. Arch Dermatol 140: 1520–1523.

20. Cohen J (1990) The earth is round (p < .05). Am Psychol 49: 997–1003.

21. Haby MM, Tonge B, Littlefield L, Carter R, Vos T (2004) Cost-effectiveness of cognitive behavioural therapy and selective serotonin reuptake inhibitors for major depression in children and adolescents. Aust N Z J Psychiatry 38: 579–591.

22. Laupacis A, Sackett DL, Roberts RS (1988) An assessment of clinically useful measures of the consequences of treatment. N Engl J Med 318: 1728–1733.

23. (2005) The Treatment for Adolescents with Depression Study (TADS): Demographic and clinical characteristics. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 44: 28–40.

24. Carroll BJ (2004) Adolescents with depression. JAMA 292: 2578.

25. Antonuccio D, Burns D (2004) Adolescents with depression. JAMA 292: 2577.

26. Gigerenzer G (1993) The superego, the ego, and the id in statistical reasoning. In: Keren G, Lewis C, editors. A handbook for data analysis in the behavioral sciences: Methodological issues. Hillsdale (New Jersey): Erlbaum. pp. 311–339.

27. Killeen PR (2005) An alternative to null-hypothesis significance tests. Psychol Sci 16: 345–353.

28. Boulos C, Kutcher S, Marton P, Simeon J, Ferguson B, et al. (1991) Response to desipramine treatment in adolescent major depression. Psychopharmacol Bull 27: 59–65.

29. Emslie GJ, Rush AJ, Weinberg WA, Kowatch RA, Hughes CW, et al. (1997) A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of fluoxetine in children and adolescents with depression. Arch Gen Psychiatry 54: 1031–1037.

30. Emslie GJ, Heiligenstein JH, Wagner KD, Hoog SL, Ernest DE, et al. (2002) Fluoxetine for acute treatment of depression in children and adolescents: A placebo-controlled, randomized clinical trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 41: 1205–1215.

31. Geller B, Cooper TB, Graham DL, Marsteller FA, Bryant DM (1990) Double-blind placebo-controlled study of nortriptyline in depressed adolescents using a “fixed plasma level” design. Psychopharmacol Bull 26: 85–90.

32. Geller B, Cooper TB, Graham DL, Fetner HH, Marsteller FA, et al. (1992) Pharmacokinetically designed double-blind placebo-controlled study of nortriptyline in 6- to 12-year-olds with major depressive disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 31: 34–44.

33. Keller MB, Ryan ND, Strober M, Klein RG, Kutcher SP, et al. (2001) Efficacy of paroxetine in the treatment of adolescent major depression: A randomized, controlled trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 40: 762–772.

34. Kramer AD, Feiguine RJ (1981) Clinical effects of amitriptyline in adolescent depression: a pilot study. J Am Acad Child Psychiatry 20: 636–644.

35. Kutcher S, Boulos C, Ward B, Marton P, Simeon J, et al. (1994) Response to desipramine treatment in adolescent depression: A fixed-dose, placebo-controlled trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 33: 686–694.

36. Preskorn SH, Weller EB, Hughes CW, Weller RA, Bolte K (1987) Depression in prepubertal children: Dexamethasone nonsuppression predicts differential response to imipramine vs. placebo. Psychopharmacol Bull 23: 128–133.

37. Puig-Antich J, Perel JM, Lupatkin W, Chambers WJ, Tabrizi MA, et al. (1987) Imipramine in prepubertal major depressive disorders. Arch Gen Psychiatry 44: 81–89.

38. Simeon JG, Dinicola VF, Ferguson HB, Copping W (1990) Adolescent depression: A placebo-controlled fluoxetine treatment study and follow-up. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 14: 791–795.

39. Ferner RE (2005) The influence of big pharma. BMJ 330: 855–856.

40. Caulfield T (2004) The commercialisation of medical and scientific reporting. PLoS Medicine 1: e38. doi: 10.1371/journal.pmed.0010038.

41. Antonuccio DO, Danton WG, McClanahan TM (2003) Psychology in the prescription era: Building a firewall between marketing and science. Am Psychol 58: 1028–1043.

42. Bhandari M, Busse JW, Jackowski D, Montori VM, Schunemann H, et al. (2004) Association between industry funding and statistically significant pro-industry findings in medical and surgical randomized trials. CMAJ 170: 477–480.

43. Stelfox HT, Chua G, O'Rourke K, Detsky AS (1998) Conflict of interest in the debate over calcium-channel antagonists. N Engl J Med 338: 101–106.

44. van Kolfschooten F (2002) Conflicts of interest: Can you believe what you read? Nature 416: 360–363.

45. Cassels A, Hughes MA, Cole C, Mintzes B, Lexchin J, et al. (2003) Drugs in the news: An analysis of Canadian newspaper coverage of new prescription drugs. CMAJ 168: 1133–1137.

46. Koren G, Klein N (1991) Bias against negative studies in newspaper reports of medical research. JAMA 266: 1824–1826.

47. Lenzer J (2005) Drug secrets: What the FDA isn't telling. Available: http://www.slate.com/id/2126918. Accessed 1 November 2005.

48. Bubela TM, Caulfield TA (2004) Do the print media “hype” genetic research? A comparison of newspaper stories and peer-reviewed research papers. CMAJ 170: 1399–1407.

49. Nelkin D (2001) Beyond risk. Reporting about genetics in the post-Asilomar press. Perspect Biol Med 44: 199–207.

50. Whittington CJ, Kendall T, Fonagy P, Cottrell D, Cotgrove A, et al. (2004) Selective serotonin reuptake inhibitors in childhood depression: Systematic review of published versus unpublished data. Lancet 363: 1341–1345.

51. National Institute for Health and Clinical Excellence (2005) Depression in children: Identification and management of depression in children and young people in primary, community and secondary care. Second draft for consultation. London: National Institute for Health and Clinical Excellence. Available: http://www.nice.org.uk/pdf/Scope_Depression_Child.pdf ; http://www.nice.org.uk/pdf/Depn_child_2ndcons_%20App_P.pdf . Accessed 15 November 2005.

52. Jureidini JN, Doecke CJ, Mansfield PR, Haby MM, Menkes DB, et al. (2004) Efficacy and safety of antidepressants for children and adolescents. BMJ 328: 879–883.

53. Courtney DB (2004) Selective serotonin reuptake inhibitor and venlafaxine use in children and adolescents with major depressive disorder: A systematic review of published randomized controlled trials. Can J Psychiatry 49: 557–563.

54. Wagner KD, Robb AS, Findling RL, Jin J, Gutierrez MM, et al. (2004) A randomized, placebo-controlled trial of citalopram for the treatment of major depression in children and adolescents. Am J Psychiatry 161: 1079–1083.

55. Cheung AH, Emslie GJ, Mayes TL (2005) Review of the efficacy and safety of antidepressants in youth depression. J Child Psychol Psychiatry 46: 735–754.

56. Mayberg HS (2003) Modulating dysfunctional limbic-cortical circuits in depression: Towards development of brain-based algorithms for diagnosis and optimised treatment. Br Med Bull 65: 193–207.

57. Posner MI, Rothbart MK (2005) Influencing brain networks: Implications for education. Trends Cogn Sci 9: 99–103.

58. Kirsch I, Sapirstein G (1998) Listening to Prozac but hearing placebo: A meta analysis of antidepressant medication. Prev Treat 1. Available: http://www.journals.apa.org/prevention/volume1/pre0010002a.html . Accessed 9 November 2005.

59. Klein DF (1998) Listening to meta-analysis but hearing bias. Prev Treat 1. Available: http://www.journals.apa.org/prevention/volume1/pre0010006c.html . Accessed 9 November 2005.

60. Kirsch I, Moore TJ, Scoboria A, Nicholls SS (2002) The emperor's new drugs: An analysis of antidepressant medication data submitted to the U.S. Food and Drug Administration. Prev Treat 5. Available: http://www.journals.apa.org/prevention/volume5/pre0050023a.html . Accessed 9 November 2005.

61. Moncrieff J, Kirsch I (2005) Efficacy of antidepressants in adults. BMJ 331: 155–157.

62. Dujovne VF, Barnard MU, Rapoff MA (1995) Pharmacological and cognitive-behavioral approaches in the treatment of childhood depression: A review and critique. Clin Psychol Rev 15: 589.

63. Sommers-Flanagan J, Sommers-Flanagan R (1996) Efficacy of antidepressant medication with depressed youth: What psychologists should know. Prof Psychol Res Pr 27: 145–153.

64. Michael KD, Crowley SL (2002) How effective are treatments for child and adolescent depression? A meta-analytic review. Clin Psychol Rev 22: 247.

65. Kastelic EA, Labellarte MJ, Riddle MA (2000) Selective serotonin reuptake inhibitors for children and adolescents. Curr Psychiatry Rep 2: 117–123.

66. Ambrosini PJ, Bianchi MD, Rabinovich H, Elia J (1993) Antidepressant treatments in children and adolescents. I. Affective disorders. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 32: 1–6.

67. Fisher RL, Fisher S (1996) Antidepressants for children. Is scientific support necessary? J Nerv Ment Dis 184: 99–102.

68. Schmitt R, Gazalle FK, Lima MS, Cunha A, Souza J, et al. (2005) The efficacy of antidepressants for generalized anxiety disorder: A systematic review and meta-analysis. Rev Bras Psiquiatr 27: 18–24.

69. Ansorge MS, Zhou M, Lira A, Hen R, Gingrich JA (2004) Early-life blockade of the 5-HT transporter alters emotional behavior in adult mice. Science 306: 879–881.

70. Hariri AR, Mattay VS, Tessitore A, Kolachana B, Fera F, et al. (2002) Serotonin transporter genetic variation and the response of the human amygdala. Science 297: 400–403.

71. Hariri AR, Drabant EM, Munoz KE, Kolachana BS, Mattay VS, et al. (2005) A susceptibility gene for affective disorders and the response of the human amygdala. Arch Gen Psychiatry 62: 146–152.

72. Casper RC, Fleisher BE, Lee-Ancajas JC, Gilles A, Gaylor E, et al. (2003) Follow-up of children of depressed mothers exposed or not exposed to antidepressant drugs during pregnancy. J Pediatr 142: 402–408.

73. Caspi A, Sugden K, Moffitt TE, Taylor A, Craig IW, et al. (2003) Influence of life stress on depression: Moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Science 301: 386–389.

74. Coyle JT (1997) Biochemical development of the brain: Neurotransmitters and child psychiatry. In: Popper C, editor. Psychiatric pharmacosciences of children and adolescents. Washington (District of Columbia): American Psychiatric Press. pp. 3–25.

75. Coyle JT (2000) Psychotropic drug use in very young children. JAMA 283: 1059–1060.

76. Moncrieff J (2002) The antidepressant debate. Br J Psychiatry 180: 193–194.

77. Rifkin A, Rifkin W (2004) Adolescents with depression. JAMA 292: 2577–2578.

78. Masand P, Gupta S, Dewan M (1991) Suicidal ideation related to fluoxetine treatment. N Engl J Med 324: 420.

79. Rothschild AJ, Locke CA (1991) Reexposure to fluoxetine after serious suicide attempts by three patients: The role of akathisia. J Clin Psychiatry 52: 491–493.

80. Teicher MH, Glod C, Cole JO (1990) Emergence of intense suicidal preoccupation during fluoxetine treatment. Am J Psychiatry 147: 207–210.

81. Jick H, Kaye JA, Jick SS (2004) Antidepressants and the risk of suicidal behaviors. JAMA 292: 338–343.

82. Khan A, Khan S, Kolts R, Brown WA (2003) Suicide rates in clinical trials of SSRIs, other antidepressants, and placebo: Analysis of FDA reports. Am J Psychiatry 160: 790–792.

83. Baldwin D, Bullock T, Montgomery D, Montgomery S (1991) 5-HT reuptake inhibitors, tricyclic antidepressants and suicidal behaviour. Int Clin Psychopharmacol 6: Suppl 349–55.

84. Grunebaum MF, Ellis SP, Li S, Oquendo MA, Mann JJ (2004) Antidepressants and suicide risk in the United States, 1985–1999. J Clin Psychiatry 65: 1456–1462.

85. Healy D, Whitaker C (2003) Antidepressants and suicide: Risk-benefit conundrums. J Psychiatry Neurosci 28: 331–337.

86. Fergusson D, Doucette S, Glass KC, Shapiro S, Healy D, et al. (2005) Association between suicide attempts and selective serotonin reuptake inhibitors: Systematic review of randomised controlled trials. BMJ 330: 396.

87. Gunnell D, Saperia J, Ashby D (2005) Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) and suicide in adults: Meta-analysis of drug company data from placebo controlled, randomised controlled trials submitted to the MHRA's safety review. BMJ 330: 385.

88. Caballero J, Nahata MC (2005) Selective serotonin-reuptake inhibitors and suicidal ideation and behavior in children. Am J Health Syst Pharm 62: 864–867.

89. Licinio J, Wong ML (2005) Depression, antidepressants and suicidality: A critical appraisal. Nat Rev Drug Discov 4: 165–171.

90. Olfson M, Shaffer D, Marcus SC, Greenberg T (2003) Relationship between antidepressant medication treatment and suicide in adolescents. Arch Gen Psychiatry 60: 978–982.

91. Clarke GN, Rohde P, Lewinsohn PM, Hops H, Seeley JR (1999) Cognitive-behavioral treatment of adolescent depression: Efficacy of acute group treatment and booster sessions. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 38: 272–279.

92. [Anonymous] (2004 July 26) Waxman wants release of study summaries. Washington Drug Letter. Available: http://www.fdanews.com/wdl/36_29/capitolhill/27380-1.html . Accessed 2 November 2005.

93. [Anonymous] (2004 July 21) Waxman wants withheld data on pediatric depressants. Drug Industry Daily Online. Available: http://www.fdanews.com/did/3_141/capitolhill/27248-1.html . Accessed 2 November 2005.

94. Mandoki MW, Tapia MR, Tapia MA, Sumner GS, Parker JL (1997) Venlafaxine in the treatment of children and adolescents with major depression. Psychopharmacol Bull 33: 149–154.

95. Wagner KD, Ambrosini P, Rynn M, Wohlberg C, Yang R, et al. (2003) Efficacy of sertraline in the treatment of children and adolescents with major depressive disorder: Two randomized controlled trials. JAMA 290: 1033–1041.

96. Kirsch I (2005) Placebo psychotherapy: Synonym or oxymoron? J Clin Psychol 61: 791–803.

97. National Institute for Clinical Excellence (2004) Depression: management of depression in primary and secondary care. Clinical practice guideline No 23. London: National Institute for Clinical Excellence. 670 p.

98. Kirsch I, Moore TJ, Scoboria A, Nicholls SS (2002) The emperor's new drugs: an analysis of antidepressant medication data submitted to the U.S. Food and Drug Administration. Prev Treat. 5 article 23. Available: http://www.journals.apa.org/prevention/volume5/pre0050023a.html . Accessed 15 July 2002.

99. Angst J (1993) Severity of depression and benzodiazepine co-medication in relationship to efficacy of antidepressants in acute trials: a meta-analysis of moclobemide trials. Hum Psychopharmacol 8: 401–407.

100. Khan A, Leventhal R, Khan S, et al. (2002) Severity of depression and response to antidepressants and placebo: an analysis of the Food and Drug Administration database. J Clin Psychopharmacol 22: 40–45.

101. Melander H, Ahlqvist-Rastad J, Meijer G, Beermann B (2003) Evidence b(i)ased medicine—selective reporting from studies sponsored by pharmaceutical industry: review of studies in new drug applications. BMJ 326: 1171–1173.

102. Center for Drug Evaluation and Research (1987) Guidance for industry: guideline for the format and content of the summary for new drug and antibiotic applications. Rockville (Maryland): U.S. Department of Health, Education, and Welfare. Food and Drug Administration. Available: http://www.fda.gov/cder/guidance/old038fn.pdf . Accessed 27 October 2007.

103. Freedom of Information Act (FOIA). 5 US Congress. 552 (1994 & Supp. II 1996).

104. (1996) Guidance for industry: good clinical practice: consolidated guidance. Rockville (Maryland): U.S. Department of Health, Education, and Welfare. Food and Drug Administration. Available: http://www.fda.gov/cder/guidance/959fnl.pdf . Accessed 27 October 2007.

105. (1977) Guidance for industry: guidelines for the clinical evaluation of antidepressant drugs. Rockville (Maryland): U.S. Department of Health, Education, and Welfare. Food and Drug Administration. Available: http://www.fda.gov/cder/guidance/old050fn.pdf . Accessed 27 October 2007.

106. Gibbons RD, Hedeker DR, Davis JM (1993) Estimation of effect size from a series of experiments involving paired comparisons. J Educ Stat 18: 271–279.

107. Lipsey MW, Wilson DB (2001) Practical meta-analysis. Applied social research methods. Thousand Oaks (California): Sage Publications. 247 p.

108. Bond CF, Wiitala WL, Richard FD (2003) Meta-analysis of raw mean differences. Psychol Methods 8: 206–418.

109. Furukawa TA, Barbui C, Cipriani A (2006) Imputing missing standard deviations in meta-analyses can provide accurate results. J Clin Epidemiol 59: 7–10.

110. Thiessen-Philbrook H, Barrowman N, Garg AX (2007) Imputing variance estimates do not alter the conclusions of a meta-analysis with continuous outcomes: a case study of changes in renal function after living kidney donation. J Clin Epidemiol 60: 228–240.

111. Hedges LV, Olkin I (1985) Statistical methods for meta-analysis. New York: Academic Press. 369 p.

112. Higgins JPT, Thompson SG (2002) Measuring inconsistency in meta-analyses. Educ Debate 327: 557–560.

113. Huedo-Medina TB, Johnson BT (2007) I2 is subject to the same statistical power problems as Cochran's Q [Letter]. BMJ. Available: http://www.bmj.com/cgi/eletters/327/7414/557 . Accessed 23 January 2008.

114. Thompson SG, Smith TC, Sharp SJ (1997) Investigating underlying risk as a source of heterogeneity in meta-analysis. Stat Med 16: 2741–2758.

115. Hedges LV, Pigott TD (2004) The power of statistical tests for moderators in meta-analysis. Psychol Methods 9: 426–445.

116. Glass GV, McGaw B, Smith ML (1981) Meta-analysis in social research. Beverly Hills (California): Sage Publications. 279 p.

117. American Psychiatric Association.Task Force for the Handbook of Psychiatric Measures (2000) Handbook of psychiatric measures. Washington (D. C.): American Psychiatric Association. 820 p.

118. Thornton A, Lee P (2000) Publication bias in meta-analysis: its causes and consequences. J Clin Epidemiol 53: 207–216.

119. Hansen RA, Gartlehner G, Lohr KN, Gaynes BN, Carey TS (2005) Efficacy and safety of second-generation antidepressants in the treatment of major depressive disorder. Ann Intern Med 143: 415–426.

120. Evans FJ (1974) The placebo response in pain reduction. Adv Neurol 4: 289–296.

121. Benedetti F, Arduino C, Amanzio M (1999) Somatotopic activation of opioid systems by target-directed expectations of analgesia. J Neurosci 19: 3639–3648.

122. Evans FG (1985) Expectancy, therapeutic instructions, and the placebo response. In: White L, Tursky B, Schwartz GE, editors. Placebo: theory, research and mechanisms. New York: Guilford Press. pp. 215–228.

123. Fabre LF, Crimson L (1985) Efficacy of fluoxetine in outpatients with major depression. Curr Ther Res Clin Exp 37: 115–123.

124. Stark P, Hardison CD (1985) A review of multicenter controlled studies of fluoxetine vs. imipramine and placebo in outpatients with major depressive disorder. J Clin Psychiatry 46: 53–58.

125. Dunlop SR, Dornseif BE, Wernike JF, Potvin JH (1990) Pattern analysis shows beneficial effect of fluoxetine treatment in major depression. Psychopharmacol Bull 26: 173–180.

126. Rudolph RL, Fabre LF, Feighner JP, Rickels K, Entsuah R, et al. (1998) A randomized, placebo-controlled, dose-response trial of venlafaxine hydrochloride in the treatment of major depression. J Clin Psychiatry 5: 116–122.

127. Ballenger J (1996) Clinical evaluation of venlafaxine. J Clin Psychopharmacol 16(Suppl 2): 29S–36S.

128. Schweizer E, Feighner J, Mandos LA, Rickels K (1994) Comparison of venlafaxine and imipramine in the acute treatment of major depression in outpatients. J Clin Psychiatry 55: 104–108.

129. Cunningham LA, Borison RL, Carman JS, Chouinard G, Crowder JE, et al. (1994) A comparison of venlafaxine, trazodone, and placebo in major depression. J Clin Psychopharmacol 14: 99–106.

130. Kelsey JE (1996) Dose-response relationship with venlafaxine. J Clin Psychopharmacol 16(Suppl 2): 21S–26S.

131. Mendels J, Johnston R, Mattes J, Riesenberg R (1993) Efficacy and safety of b.i.d. doses of venlafaxine in a dose-response study. Psychopharmacol Bull 29: 169–174.

132. Guelfi JD, White C, Hackett D, Guichoux JY, Magni G (1995) Effectiveness of venlafaxine in patients hospitalized for major depression and melancholia. J Clin Psychiatry 56: 450–458.

133. Fintaine R, Ontiveros A, Elie R, Kensler TT, Roberts DL, et al. (1994) A double-blind comparison of nefazodone, imipramine, and placebo in major depression. J Clin Psychiatry 55: 234–241.

 

134. Mendels J, Reimherr F, Marcus RN, Roberts DL, Francis RJ, et al. (1995) A double-blind, placebo-controlled trial of two dose ranges of nefazodone in the treatment of depressed outpatients. J Clin Psychiatry 56(Suppl 6): 30–36.

135. D'Amico MF, Roberts DL, Robinson DS, Schwiderski UE, Copp J (1990) Placebo-controlled dose-ranging trial designs in phase II development of nefazodone. Psychopharmacol Bull 26: 147–150.

136. Rickels K, Schweizer E, Clary C, Fox I, Weise C (1994) Nefazodone and imipramine in major depression: a placebo-controlled trial. Brit J Psychiatry 164: 802–805.

137. Rickels K, Amsterdam J, Clary C, Fox I, Schweizer E, et al. (1989) A placebo-controlled, double-blind, clinical trial of paroxetine in depressed outpatients. Acta Psychiatr Scand 80(Suppl 350): 117–123.

138. Rickels K, Amsterdam J, Clary C, Fox I, Schweizer E, et al. (1992) The efficacy and safety of paroxetine compared with placebo in outpatients with major depression. J Clin Psychiatry 53(Suppl): 30–32.

139. Claghorn J (1992) A double-blind comparison of paroxetine and placebo in the treatment of depressed outpatients. Int Clin Psychopharmacol 6(Suppl 4): 25–30.

140. Claghorn J (1992) The safety and efficacy of paroxetine compared with placebo in a double-blind trial of depressed outpatients. J Clin Psychiatry 53(Suppl): 33–35.

141. Smith WT, Glaudin V (1992) A placebo-controlled trial of paroxetine in the treatment of major depression. J Clin Psychiatry 53(Suppl): 36–39.

142. Kiev A (1992) A double-blind, placebo-controlled study of paroxetine in depressed outpatients. J Clin Psychiatry 53(Suppl): 27–29.

143. Feighner JP, Boyer WF (1989) Paroxetine in the treatment of depression: a comparison with imipramine and placebo. Acta Psychiatr Scand 80(Suppl 350): 125–129.

144. Feighner JP, Boyer WF (1992) Paroxetine in the treatment of depression: a comparison with imipramine and placebo. J Clin Psychiatry 53(Suppl): 44–47.

145. Cohn JB, Crowder JE, Wilcox CS, Ryan PJ (1990) A placebo- and imipramine-controlled study of paroxetine. Psychopharmacol Bull 26: 185–189.

146. Cohn JB, Wilcox CS (1992) Paroxetine in major depression: a double-blind trial with imipramine and placebo. J Clin Psychiatry 53(Suppl): 52–56.

147. Shrivastava RK, Shrivastava SHP, Overweg N, Blumhardt CL (1992) A double-blind comparison of paroxetine, imipramine, and placebo in major depression. J Clin Psychiatry 53(Suppl): 48–51.

148. Peselow ED, Filippi AM, Goodnick P, Barouche FB, Fieve RR (1989) The short- and long-term efficacy of paroxetine HCl: A. Data from a 6-week double-blind parallel design trial vs. imipramine and placebo. Psychopharmacol Bull 25: 267–271.

149. Fabre LF (1992) A 6-week, double-blind trial of paroxetine, imipramine, and placebo in depressed outpatients. J Clin Psychiatry 53(Suppl): 40–43.

150. Dunner DL, Dunbar GC (1992) Optimal dose regimen for paroxetine. J Clin Psychiatry 53(Suppl): 21–26.

151. Miller SM, Naylor GJ, Murtagh M, Winslow G (1989) A double-blind comparison of paroxetine and placebo in the treatment of depressed patients in a psychiatric outpatient clinic. Acta Psychiatr Scand 80(Suppl 350): 143–144.

לראש העמוד